文｜氨基窥察

文｜氨基窥察

2025年，一场关于“体内编程”的细胞医治反动，正在酝酿。

过去十年，CAR-T疗法改写了血液肿瘤医治史，但其百万高价、漫长制备周期和庞大供应链，一直是悬在商业化头顶的达摩克利斯之剑。

如今，一股新权势正试图改变这些困难——体内CAR-T（in vivo CAR-T），通过基因递送技能间接在患者体内“改造”T细胞，无需体外分离、扩增和回输，将医治流程从数周紧缩至数天，成本也有望大幅下降。

今年3月，阿斯利康豪掷70亿元收购体内细胞疗法公司EsoBiotec，完全扑灭行业热忱。Capstan、Umoja、Interius等海外biotech竞相推进管线，云顶新耀、科济药业等国内玩家亦加速布局。据没有完整统计，全球已有超20个体内CAR-T项目处于临床前或临床早期，靶向CD19、BCMA，且没有止血液瘤，还向实体瘤、自免疫病延长。

只管这一前沿技能的前路注定另有诸多坎坷与挑战，如何精准递送CAR基因？如何避免脱靶风险……然则，这代表着肿瘤医治进展的重要偏向，甚至没有仅仅是技能优化，而是对整个医治形式的颠覆。

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/ 01 / 更快、更好、更自制

体内CAR-T之以是被视为一种颠覆性前沿技能，是因为其有本领通过技能立异，从根本上办理现有CAR-T疗法的痛点。

目前，全球范围内及中国已上市12款CAR-T疗法，无一例外均是ex vivo CAR-T，也就是需要将自体T细胞在体外经过基因工程改造和扩增培育种植提拔后，再回输到患者体内的细胞疗法。

虽然传统CAR-T疗法早已在肿瘤医治效果上取得了颠覆性突破，但其全体生产历程庞大、周期漫长且成本昂贵，肯定程度限定了其商业化进程和患者的可及性。

比拟之下，体内CAR-T跳过了体外基因改造和扩增步调，间接在患者体内生成和激活CAR-T细胞，没有管是在生产周期、安全性照样可及性方面，都有劣势，更快、更好、更自制。

详细来说，体内CAR-T疗法省去了体外细胞培育种植提拔和基因改造的庞大步调，通过病毒载体、纳米载体等递送零碎，把CAR基因间接递送到患者体内的T细胞中，实现在体内进行基因改造。比拟传统CAR-T的个性化、私家订制特性，类似现货型的体内CAR-T疗法，大大简化了生产及医治流程。

体内CAR-T疗法没有仅流程简化，疗效也有望更好，反作用更少。因为它是在患者体内间接进行基因改造，能更好地模拟体内的生理环境，让改造后的T细胞能更好地顺应并攻击肿瘤细胞。

同时，体内CAR-T避免了体外生产历程中可能出现的细胞净化和变异风险，患者也没有需要接受化疗方案进行清淋，保持完整的免疫零碎。

奋发的医治费用一直是限定CAR-T疗法广泛应用的“拦路虎”。传统的CAR-T疗法需要高度专业化的技能和设备，制备历程庞大又耗时，导致医治费用居高没有下。而体内CAR-T疗法通过简化医治流程和优化制备工艺，有望明显降低医治成本。

巨大的技能进展潜力，吸引着越来越多的科学家和企业投身于体内CAR-T的研讨和开辟。据没有完整统计，全球有超过20款管线处于临床前或临床早期，Interius、Umoja、EsoBiotec处于第一梯队，国内也已有多家公司布局体内CAR-T，包括济因生物、远泰生物、先博生物、博生吉、云顶新耀等。

跨国大药企也在布局体内CAR-T疗法，此前赛诺菲曾披露公司有三个体内CAR-T项目处于临床前开辟阶段，2024年1月宣布与Umoja就开辟体内CAR-T疗法杀青潜伏总额14.4亿美圆的互助，安斯泰来在2月宣布与Kelonia杀青互助以开辟体内CAR-T。

明显，2024年是体内CAR疗法大超过的一年。进入2025年，一直注重CAR-T的阿斯利康又添了一把火。

/ 02 / 技能的武备比赛

因为体内递送CAR需要满意肯定的标准，包括精确的T细胞靶向、高效的基因编辑和低毒性。因此，体内CAR-T的爆发，本质是一场递送技能的武备比赛。目前的技能门路首要分为两类，病毒载体和纳米载体。

前者是利用经过改造的、可以或许特同性熏染T细胞的慢病毒载体递送CAR基因；后者则是利用脂质纳米颗粒（LNP）LNP包裹mRNA或DNA，并通过特定配体靶向递送至T细胞。

个中，慢病毒载体在已获批的传统CAR-T疗法中积累了较多CMC以及临床履历，同样成为当前体内CAR-T开辟的热门选择，进度最快。

Interius、Umoja、EsoBiotec等全球第一梯队选手，均为慢病毒玩家。

2024年1月，Umoja宣布与艾伯维杀青两项独家选择权和许可协定，交易总额超14亿美圆。个中之一是为艾伯维提供了独家选择权，以许可Umoja的靶向CD19的体内CAR-T候选药物UB-VV111；其二是艾伯维提供多达四种额外CAR-T候选药物的选择权。半年后，Umoja宣布FDA已批准UB-VV111的IND，用于医治血液恶性肿瘤。

2024年6月11日，揭橥在Blood 杂志上的研讨表现，在未进行化疗清淋的情况下，将VivoVec颗粒（VivoVec particles, VVP）打针到非人类灵长类植物体内后，导致了CD20 CAR-T细胞的大量产生，B细胞完整耗尽持续时间超过10周。这些数据支撑VivoVec平台的进一步临床开辟。

VivoVec与RACR/CAR是Umoja有两大技能平台。前者是一种生成VivoCAR T细胞的体内工程平台，利用一种独特的慢病毒载体包膜来促进T细胞的体内转导。VivoCAR T细胞是通过淋巴零碎在体内生成的抗癌细胞，通过RACR/CAR零碎进行基因重组。

其技能平台已经进行了临床前的考证。结果表现T细胞共安慰分子可以加强VivoVec粒子与T细胞结合、活化与转导，促使生成更多CAR-T细胞并加强体内抗肿瘤活性，MDF计划还可以可大幅降低给药剂量，进步安全性。

近期，在CAR-T范畴势头正盛的传奇生物，也在最新的财报德律风会议中泄漏其体内CAR-T的布局，同样为慢病毒门路。

凭据公司引见，这是一个已布局两年的平台，利用分子工程纳米病毒，可以特同性辨认患者体内的免疫细胞（T细胞）；同时也计划病毒以淘汰对一般组织的通用或非特同性转导，估计今年6月和7月会有第一例患者服用，并在今年岁尾得到初步临床结果。

慢病毒载体以外，基于LNP载体的体内CAR-T也在加速进展。

比拟之下，理论上纳米载体的递送安全性更优。这首如果因为其CAR表达具有瞬时性且通常没有转导至目标细胞基因组中。

早在2017年，就有研讨团队报告了基于纳米颗粒载体可以驱动小鼠B细胞耗竭，尔后基于mRNA新冠疫苗的成功，极大进步了LNP零碎的知名度，包括Capstan、Orbital在内的biotech公司也捉住了体内CAR-T的机遇。

Ensoma开辟了一种病毒样颗粒Engenious™平台，可以递送高达35千碱基对的包装DNA基因质料，是AAV载体下限的七倍以上。Capstan利用mRNA-LNP平台，在心脏病小鼠模型中成功制造了体内CD5特同性CAR T细胞。

Capstan利用靶向CD5离子化脂质纳米粒子（CD5/LNP）包裹针对成纤维细胞激活蛋白的CAR mRNA分子,在LNP打针后48小时，一个新的CAR-T细胞亚群出现了，占总T细胞群的20%。

去年3月，Capstan完成了1.75亿美圆的B轮融资，投资者阵容豪华，包括强生、BMS、礼来、拜耳、诺华、辉瑞等大药企。明显，业内对其技能寄与厚望。

Capstan透露表现，装载mRNA的LNP的一大劣势是其可调性。这类疗法只是让T细胞临时表达B细胞杀伤CAR，因此，剂量调整和反复用药可以最大限制地进步疗效同时最小化长时间安全成绩。此外，LNP比慢病毒载体更容易生产制造，在成本和庞大性方面，比拟整个病毒，生产LNP和mRNA要容易得多。

当然，一切另有待临床的考证。

/ 03 / 在挑战中进步

只管技能远景可期，过去两年，体内CAR-T研发也取得了一些实质性进展，然而，作为一种前沿技能，体内CAR-T仍面临诸多挑战。

比如，如何确保充足数目标方针细胞被成功改造？如何避免脱靶效应？体内间接进行基因编辑/表达，长时间安全性、免疫原性、潜伏的基因毒性等，也都需要严密监控和评价。

作为一种新型体内基因疗法，其在临床中的疗效及安全性成绩，备受注重。

正如前文所说，体内CAR-T疗法的一个首要成绩是如何有效地将CAR转基因递送到体内的方针T细胞中。病毒载体可以促进细胞摄取和核穿透，然而，间接向患者注入照顾CAR构建物的病毒载体，其靶向本领有限；这种方法也带来了脱靶风险，其他细胞类型可能被转染。

脱靶风险，也是羁系机构重点存眷的。

纳米载体平台比拟病毒载体，相干的风险和生产成本较低，似乎更得当于体内靶向T细胞，但还需要额外的研讨来进步这些纳米粒子在生物环境中的稳定性和生物相容性，以防止它们在到达并靶向T细胞之前，在体内被降解和产生潜伏的没有良反应。

当然，其载体系体例备的工艺庞大性更高；有限的转染服从，如基于mRNA的瞬时CAR-T，疗效的持久性仍需要考证。

与此同时，体内CAR-T的免疫原性也需要考虑，因为体内CAR-T疗法无需且没有克没有及清淋，因此保留了患者功效齐备的免疫零碎，但这也可能导致对载体的“排斥”。

与传统CAR-T比拟，体内CAR-T的临床实验计划更庞大，没有仅需要递送技能更进一步提升，羁系政策尚需进一步美满，来实现立异与风险操纵的均衡。

当然，没有管如何，跟着技能的进展，一场细胞医治范畴的深入变更正在悄悄酝酿。

这代表着细胞医治进展的一大重要偏向，并且，体内CAR-T没有唯一望革新现有肿瘤顺应症的医治，另有潜力开辟更多战场，实体瘤、自免。有研讨表现，体外CAR-T通过杀死B细胞可以引诱免疫重置并可能治愈狼疮。

Interius优先推进一款CD19靶向体内CAR–T在2025年展开医治自免疾病的临床研讨；Umoja及其互助伙伴驯鹿生物计划在中国的自身免疫性疾病患者中最先测试一种靶向CD22的候选体内CAR-T；Umoja也计划索求UB-VV200与UB-TT170联用，应用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阳性乳腺癌和非小细胞肺癌等多种病症。

只管技能仍在早期考证阶段，后续挑战重重，但近两年的爆发已经表明，这场变更没有再停留于纸面。

公布于：北京市